ブックタイトルクロスオーバーNo.39

概要

クロスオーバーNo.39

Tohoku Un i v e r s i t yCROSS OVER No.3902Keap1-Nrf2 システムは酸化ストレスに対する生体防御の根幹を担う重要なシステムです。体細胞変異等から、肺がんの約20-30% でNrf2 が活性化し、これが がんの悪性化に寄与すると知られています。治療法として活性化したNrf2 の抑制が求められますが、現在有効な治療法は存在しません。一方、腫瘍を取り巻く非がん細胞（がん微小環境）でのNrf2 の活性化は、腫瘍を抑制する効果があることが報告されていることから、本研究では、がん微小環境においてNrf2 を活性化させて、Nrf2 活性化を伴う悪性腫瘍を抑制できるか検証しています。本研究では2 種類の条件付きKeap1 遺伝子欠失マウスを用いて、宿主（非がん細胞）でのNrf2 活性化による腫瘍抑制効果を検討しました。Keap1 はNrf2 を分解に導く因子であり、Keap1 を欠失させるとNrf2 は安定化し、活性化します。Keap1FB アリル、Keap1FA アリルホモ接合体マウス（Keap1FB/FB マウスとKeap1FA/FA マウス）と、Cre 組換えで活性化型がん遺伝子Kras を発現するマウス（Krasマウス）を交配させ、Cre 発現アデノウィルスで肺での組換えを誘導しました。Kras::Keap1FB/FB マウスにおいては腫瘍のみでNrf2 が活性化、Kras::Keap1FA/FA マウスでは腫瘍と宿主（非がん細胞）の両方でNrf2 が活性化した状態になります。これらのマウスでの、腫瘍形成および全身状態を解析しました。誘導後9 週において肺腫瘍を解析したところ、Kras::Keap1FB/FBマウスと比較して、Kras:: Keap1FA/FAマウスでは腫瘍面積および肺胞洗浄液中の炎症細胞数が減少しました。続いて長期観察したところ、Kras::Keap1FB/FBマウスで がんの進行に伴う体重減少が見られた一方、Kras::Keap1FA/FA マウスでは改善しました。以上より、宿主（非がん細胞）におけるNrf2 活性化が、Nrf2 活性化を伴う悪性がんを抑制し、全身状態の改善に貢献すると示されました。Kras::Keap1FA/FA マウスでは炎症の改善が見られたことから、血液細胞におけるNrf2 の活性化が上述の予後改善に寄与すると考え、現在、骨髄移植実験で検証しています。Nrf2誘導剤はすでに多数、開発されているので、誘導剤を用いた腫瘍抑制効果の検討も計画中です。本研究成果から、Nrf2 の活性化という逆転の発想に基づいた悪性腫瘍治療法の提案に挑戦しています。わたしは素粒子物理学について研究をおこなっています。素粒子とは物質の最小構成要素のことで、たとえば、電子や光子、陽子内部のクォークなどが素粒子として知られています。素粒子物理学では、「標準模型」と呼ばれる理論が成功を収めており、これまでの加速器実験の結果を無矛盾に説明できています。しかし、この理論は完全な理論ではなく、標準模型の複雑性に関する問題や、宇宙の暗黒物質の正体に関する問題、強い相互作用のCP 対称性に関する問題などを抱えています。標準模型の複雑性に関しては、大統一理論と呼ばれる理論が提案されています。これは標準模型を大きな群に埋め込む理論で、シンプルな記述が可能になります。しかし、力の統一がうまくいかない問題や、陽子の寿命が実験の制限よりも短くなってしまうという問題があります。そこで、私の研究では「隠れた光子」を大統一理論に導入しました。隠れた光子は、通常の光子と混合することで、結合定数の規格化を変えます。この結果、大統一理論において力の統一が実現され得ることを明らかにしました。また、力の統一が非常に高いエネルギースケールで実現されるため、陽子の寿命が十分長くなり、実験の制限を満たすことも示しました。次に、構築した大統一理論に、QCD アクシオンを埋め込めることを明らかにしました。QCD アクシオンは、強い相互作用のCP 対称性の問題を解決する新粒子で、宇宙の暗黒物質の問題も説明できることが知られています。私たちの理論の特徴的な予言として、力の統一を要請すると、QCD アクシオンと光子の結合が、従来の理論よりも１桁以上大きくなることがわかりました。これは今回の理論におけるQCD アクシオンは、電場や磁場を用いた探索がしやすいことを意味しています。実際、将来の探索実験の感度と、私たちの理論の予言を比較すると、興味あるパラメータ領域のほとんどがカバーされることがわかりました。「 がん微小環境でのNrf2活性化による悪性腫瘍抑制効果」「 大統一理論におけるQCD アクシオン」林 真貴子生命・環境領域博士研究教育院生3年医学系研究科医科学専攻月花 竜次先端基礎科学領域博士研究教育院生3年理学研究科物理学専攻研究教育院生の研究内容紹介